Sirolimus

Le Sirolimus, nommé aussi Rapamycine, est un médicament, qui comme la ciclosporine et le tacrolimus est classé parmi les immunosuppresseurs.

Catégories :

Immunosuppresseur - Transplantation médicale - Polyol

Sirolimus

Général
Nom IUPAC	(3S, 6R, 7E, 9R, 10R, 12R, 14S, 15E, 17E, 19E, 21S, 23S, 26R, 27R, 34aS) -9, 10, 12, 13, 14, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 32, 33, 34, 34a-hexadecahydro-9, 27-dihydroxy-3- [ (1R) -2-[ (1S, 3R, 4R) -4-hydroxy-3-methoxycyclohexyl]- 1-methylethyl]-10, 21-dimethoxy-6, 8, 12, 14, 20, 26- hexamethyl-23, 27-epoxy-3H-pyrido[2, 1-c][1, 4]- oxaazacyclohentriacontine-1, 5, 11, 28, 29 (4H, 6H, 31H) -pentone
Synonymes	Rapamycine
N^o CAS	53123-88-9
Code ATC
PubChem	6436030
SMILES
InChI
Propriétés chimiques
Formule brute	C₅₁H₇₉N O₁₃ [Isomères]
Masse molaire	914, 1719 g∙mol^-1 C 67, 01 %, H 8, 71 %, N 1, 53 %, O 22, 75 %,
Classe thérapeutique
Immunosuppresseur
Données pharmacocinétiques
Biodisponibilité	20 %
Liaison protéique	92 %
Métabolisme	Hépatique (CYP3A4) Glycoprotéine P
Demi-vie d'élim.	57 - 63 h
Excrétion	Fécale principalement
Considérations thérapeutiques
Voie d'administration	Orale
Unités du SI & CNTP, sauf indication contraire.

Le Sirolimus, nommé aussi Rapamycine, est un médicament, qui comme la ciclosporine et le tacrolimus est classé parmi les immunosuppresseurs.

Historique

Il a été isolé en 1975 et a été reconnu tout d'abord comme un antibiotique de type macrolide^[1]. Ses effets immunodépresseurs ont été décrits dès 1977^[2].

Mécanisme d'action

Quoiqu'il ait un nom identique au tacrolimus il n'agit pas de la même façon. Son mécanisme d'action est lié à l'inhibition de la protéine mTOR (mammalian Target Of Rapamycin, ou encore, cible de la rapamycine chez les mammifères).

In vitro, il bloque la prolifération Calcium-dépendante sans altérer la transcription des cytokines (comme le font la ciclosporine et le tacrolimus). Il inhibe par conséquent la synthèse d'anticorps promus par les interleukines dans les lymphocytes B^[3].

La molécule, introduite dans la nourriture, semble allonger significativement la durée de vie des souris. Selon une étude de David Harrison (Jackson Laboratory, Maine, États-Unis) et Randy Strong (université du Texas) publiée dans le journal Nature, la rapamycine serait ainsi le premier médicament capable d'allonger la durée de vie de mammifères ^[4].

Pharmacocinétique

Semblable au tacrolimus, absorption orale avec faible biodisponibilité, et grande variabilité inter-individuelle. Se rencontre dans le sang surtout lié aux érythrocytes. Sa grande liposolubilité lui confère des propriétés de fixation aux tissus mais aussi possibilité de passer la barrière hémato-encéphalique mais aussi la barrière placentaire. Peut-être excrété dans le lait maternel.

Effets indésirables

Ils sont variés^[5] :

Hypertriglycéridémie et hypercholestérolémie,
Thrombopénie (diminution du nombre de plaquettes sanguines) et leucopénie (diminution du nombre de globules blancs),
Infertilité masculine,
pneumopathies interstitielles de mécanisme immuno-allergique.
...

Près du tiers des patients arrêtent le traitement, donné comme immunodépresseur, à cause de ces effets^[6].

Interactions médicamenteuses

Comme la ciclosporine et le tacrolimus, il a une grande interaction avec toxicité non négligeable, avec les inducteurs/inhibiteurs du CYP3A4

Utilisation

Il est utilisé principalement comme immunodépresseur lors d'une transplantation rénale.

Il pourrait avoir des effets intéressants dans la réduction de la taille des kystes rénaux lors d'une polykystose rénale de type dominant et lors d'une sclérose tubéreuse de Bourneville^[7].

Outre son action comme immunosuppresseur, le sirolimus est utilisé dans certains stents actifs, système métallique implanté dans des artères lors d'une angioplastie pour empêcher le resserrement (resténose) de celles-ci : il en imbibe les mailles métalliques du «ressort» diminuant ainsi fortement la prolifération cellulaire qui est responsable de cette resténose.

Recherche

Trois études étasuniennes citées par Nature ont montré une augmentation de l'espérance de vie chez les souris, surtout celles âgées, mais au détriment du dispositif immunitaire. ^[8]

Notes et références

↑ Sehgal SN, Baker H, Vezina C, Rapamycin (AY-22, 989) a new antifungal antibiotic. II. Fermentation, isolation and characterization. J Antibiot (Tokyo), 1975;28 :727–735
↑ Martel RR, Klicius J, Galet S, Inhibition of the immune response by rapamycin, a new antifungal antibiotic, Can J Physiol, 1977;55 :48–51
↑ Morelon E, Mamzer-Bruneel MF, Peraldi MN, Kreis H, Sirolimus : a new promising immunosuppressive drug. Towards a rationale for its use in renal transplantation, Nephrol Dial Transplant, 2001;16 :18-20
↑ Harrison DE, Strong R, Sharp ZD et Als. Rapamycin fed late in life extends lifespan in genetically heterogeneous mice, Nature, 2009 doi :10.1038
↑ Buhæscu I, Izzedine H, Covic A, Sirolimus challenging current perspectives, Ther Drug Monit, 2006;28 :577-584
↑ Cravedi P, Ruggenenti P, Remuzzi G, Sirolimus to replace calcineurin inhibitors? Too early yet, Lancet, 2009;373 :1235-1236
↑ Bissler JJ, McCormack FX, Young LR et als. Sirolimus for angiomyolipoma in tuberous sclerosis complex or lymphangioleiomyomatosis, N Engl J Med, 2008;358 :140-151
↑ http ://fr. news. yahoo. com/64/20090709/twl-vivre-plus-longtemps-grce-une-pilule-acb1c83. html

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