Ciclosporine
La Ciclosporine est un agent immunosuppresseur dont l'utilisation thérapeutique, dès le début des années 1980, a permis un essor énorme du domaine de la transplantation d'organes en prévenant le rejet aigu des allogreffes.
Catégories :
Immunosuppresseur - Transplantation médicale
| Cyclosporine | |
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| Général | |
| Nom IUPAC | [R-[[R*, R*- (E) ]]-cyclic (L-alanyl- D-alanyl-N-methyl-L-leucyl- N-methyl-L-leucyl-N-methyl- L-valyl-3-hydroxy-N, 4-dimethyl- L-2-amino-6-octenoyl-L-α-amino- butyryl-N-methylglycyl-N-methyl- L-leucyl-L-valyl-N-methyl-L-leucyl) |
| No CAS | |
| Code ATC | |
| PubChem | |
| Propriétés chimiques | |
| Formule brute | C62H111N11O12 [Isomères] |
| Masse molaire | 1 202, 6112 g∙mol-1 C 61, 92 %, H 9, 3 %, N 12, 81 %, O 15, 96 %, |
| Classe thérapeutique | |
| Immunosuppresseur Inhibiteur de la calcineurine |
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| Données pharmacocinétiques | |
| Biodisponibilité | variable |
| Métabolisme | Hépatique |
| Demi-vie d'élim. | variable (environ 24 h) |
| Excrétion | Biliaire |
| Considérations thérapeutiques | |
| Voie d'administration | Orale Intraveineuse Topique |
| Précautions | Néphrotoxicité |
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La Ciclosporine (plus rarement cyclosporine) est un agent immunosuppresseur dont l'utilisation thérapeutique, dès le début des années 1980, a permis un essor énorme du domaine de la transplantation d'organes en prévenant le rejet aigu des allogreffes. Actuellement beaucoup employée en transplantation (peau, cœur, rein, poumons, pancréas, mœlle osseuse, intestin grêle), bien que concurrencée par des molécules plus récentes, la ciclosporine a aussi des applications en dermatologie et dans le traitement de certaines maladies auto-immunes.
Originellement isolée dans un échantillon de sol en Norvège, la Ciclosporine A est la forme principale du médicament. C'est un peptide cyclique d'onze acides aminés synthétisé par un champignon microscopique, Tolypocladium inflatum. Elle comporte des acides aminés dextrogyres, rarement rencontrés dans la nature[1].
Indications
Les propriétés immunosuppressives de la ciclosporine ont été découvertes le 31 janvier 1972 par le laboratoire Sandoz (devenu Novartis) à Bâle, au cours d'une étude sur l'immunosuppression dirigée par le docteur Hartmann F. Stähelin (qui découvrit aussi l'étoposide). L'efficacité de la ciclosporine A dans la prévention du rejet des allogreffes fut démontrée en premier lieu pour les transplantations hépatiques par le docteur Thomas Starzl, de l'Université de Pittsburgh. La première patiente à en avoir bénéficié était une femme de 28 ans, le 9 mars 1980[2]. La Ciclosporine fut autorisée en 1983.
Outre le domaine de la transplantation d'organes, la ciclosporine est utilisée en dermatologie pour le traitement des formes les plus sévères de psoriasis et de dermatite atopique. En rhumatologie elle est un traitement d'indication exceptionnelle de la polyarthrite rhumatoïde et de maladies apparentées. Elle a été étudiée dans plusieurs autres maladies auto-immunes, dans la rectocolite hémorragique en cas de non-réponse aux corticoïdes[3] et dans certaines uvéites postérieures ou moyennes non infectieuses.
La ciclosporine A a fait l'objet d'études comme envisageable agent neuroprotecteur dans les traumatismes crâniens et a fait la preuve expérimentale de son efficacité pour diminuer les lésions cérébrales associées aux traumatismes[4]. La ciclosporine A bloque la formation du pore de transition de perméabilité mitochondriale, canal de la membrane mitochondriale impliqué dans la genèse des lésions liées aux traumas crâniens ainsi qu'aux maladies neurodégénératives
Mode d'action
Il reste imparfaitement connu. Il est aujourd'hui admis que la ciclosporine se lie à la cyclophiline des lymphocytes immunocompétents, en particulier des lymphocytes T. Le complexe Ciclosporine-Cyclophiline inhibe la calcineurine, protéine phosphatase qui dans des circonstances normales active la du gène de l'interleukine 2. Il inhibe aussi la production de lymphokine et la libération d'interleukine, conduisant à une réduction d'activité des lymphocytes T effecteurs.
La ciclosporine A exerce aussi une activité sur les mitochondries. Elle inhibe l'ouverture du pore de transition de perméabilité, bloque en conséquence la libération du cytochrome C dans le cytosol. Par ce mécanisme, elle est un inhibiteur de l'apoptose.
Effets indésirables et interactions
Le traitement par ciclosporine est associé à un risque non négligeable de complications et d'interactions médicamenteuses. Les effets indésirables les plus documentés de la ciclosporine A sont la néphrotoxicité et les maladies opportunistes qui résultent de l'immunosuppression (infections, plus rarement cancers). Les autres effets adverses sont variés, non spécifiques et rarement graves.
Une forme alternative du médicament, la Ciclosporine G, a montré une néphrotoxicité moindre que la ciclosporine A[5]. Elle en change par la position du second acide aminé, où une L-norvaline remplace l'acide α-aminobutyrique[6].
Formulations
Le médicament est commercialisé par Novartis sous les noms Sandimmun ® (présentation originale) et Neoral ® (microémulsion la plus récente). Les formes génériques ont été commercialisées sous diversesappellations (Cicloral ® par Sandoz, Gengraf ® par Abott). Depuis 2002 la ciclosporine est disponible en émulsion topique pour le traitement de la kératoconjonctivite sèche sous le nom Restasis ®.
Le médicament est aussi formulé pour certaines préparations vétérinaires pour le traitement de la dermatite atopique canine. La ciclosporine est efficace chez le chien à moindre dose et avec moins d'effets indésirables.
Références
- ↑ (en) Borel JF, «History of the discovery of cyclosporin and of its early pharmacological development», dans Wien. Klin. Wochenschr. , vol. 114, no 12, 2002, p. 433-7 [lien PMID]
- ↑ (en) Starzl TE, Klintmalm GB, Porter KA, Iwatsuki S, Schröter GP, «Liver transplantation with use of cyclosporin a and prednisone», dans N. Engl. J. Med. , vol. 305, no 5, 1981, p. 266-9 [lien PMID]
- ↑ (en) Lichtiger S, Present DH, Kornbluth A, et al, «Cyclosporine in severe ulcerative colitis refractory to steroid therapy», dans N. Engl. J. Med. , vol. 330, no 26, 1994, p. 1841-5 [lien PMID]
- ↑ (en) Sullivan PG, Thompson M, Scheff SW, «Continuous infusion of cyclosporin A postinjury significantly ameliorates cortical damage following traumatic brain injury», dans Exp. Neurol. , vol. 161, no 2, 2000, p. 631-7 [lien PMID lien DOI]
- ↑ (en) Henry ML, Elkhammas EA, Davies EA, Ferguson RM, «A clinical trial of cyclosporine G in cadaveric renal transplantation», dans Pediatr. Nephrol. , vol. 9 Suppl, 1995, p. S49-51 [lien PMID]
- ↑ (en) Calne RY, White DJ, Thiru S, Rolles K, Drakopoulos S, Jamieson NV, «Cyclosporin G : immunosuppressive effect in dogs with renal allografts», dans Lancet, vol. 1, no 8441, 1985, p. 1342 [lien PMID]
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